PAH(Pulmonary Artery Hypertension)

1. PH VS PAH

 둘은 한 글자 차이로 엄연히 다른 상태를 말한다. 

[1] PH(Pulmonary Hypertension)

 Mean PAP가 20mmHg 이상인 상태로 secondary condition이다. 치료 방향도 근본원인을 해결하는 데 있으며 자연스럽게 resolved 된다.

[2] PAH

 vasoconstriction과 vascular proliferation(hyperplasia)이 특징으로 Right-sided Heart 문제를 유발한다. PH와 다르게 하나의 질병이며 Progressive disease이기 때문에 진행을 늦추는 것이 치료의 목적이다. 

2. Diagnosis

[1] RHC(Right Heart Catheterization)

 Gold standard다. 카테터를 삽입해 얻어낸 파라미터 중 Mean PAP 20mmHg이상+PAWP 15mmHg 이하+PVR>3 wood units 이 세 가지를 모두 충족해야만 PAH 진단을 내릴 수 있다. 진단 조건 중 PAWP(Left heart preload)가 눈에 띄는데, PAWP가 높다면 Left heart의 문제로 인한 고혈압일 가능성을 배제하지 못하기 때문에 PAWP가 낮다는 것을 확인해야 Right heart단독의 문제임을 생각할 수 있다. 

[2] ECHO, X-ray

 ECHO를 통해 PAH로 인한 PA systolic pressure 상승을 estimate 할 수 있다. X-ray상에 우심비대 같은 Right heart failure스러운 소견을 볼 수 있다.  

3. 증상

 Right Heart Failure에서 흔히 볼 수 있는 증상들인 Dyspnea, Fatigue, Chest pain, Palpitations, Lower Extremity Edema, Ascites, Syncope 등이 있는데, 나열한 증상들만 놓고 보면 너무 general 하고 어느 질병이라도 다 갖다 붙일 수 있는 흔한 것들이다. 이 때문에 PAH를 진단하기까지 어려움이 있는 것이 사실이고 그렇기 때문에 team approach가 요구된다고 한다. 내가 일하는 병원에는 PAH전담 팀이 있다.  

4. 약물들의 작용기전 및 특징

 2016년 기준 FDA에 등록된 10개의 약품이 전부다. 투여경로는 네가지-IV, SQ, Inhalation, PO-가 가능하다.

[1] Endothelin Pathway: ERA

 PAH환자들에게서 Endothelin은 보통 upregulate 되어있다고 한다. 과하게 생산된다는 뜻으로, 이로 인해 위에서 설명한 vasoconstriction+proliferation이 일어난다. 그렇기에 Endothelin receptors인 ET-A or ET-B에 붙어 이를 저지할 antagonist-ERA(Endotheilin Receptor Antagonist)들이 있다.

 ERA들은 끝이 -entan인 Bosentan, Ambrisentan, Macitentan이 있으며 전부 경구복용제다. ERA만의 특징으로 Liver Enzyme이 상승하는 부작용이 있다.

[2] Nitric Oxide(NO) Pathway: PDE5 inhibitor

 좀더 정확히는 NO-cGMP Pathway를 이용한다고 해야겠다. cGMP는 혈관 smooth muscle을 이완시키는 역할을 한다. NO는 cGMP를 활성화시켜 혈관확장을 돕지만, PAH환자들에게서 NO는 downregulate 되어있어 이것이 어렵다. 반대로 PDE5 혈관벽의 효소로, cGMP를 분해하여 혈관확장을 억제하는 역할을 한다. 혈관확장이 필요한 PAH환자에게 있어서 NO는 부족하고 PDE5는 많으면 혈관이 수축할 일 밖에 없으니, PDE5 inhibitor를 이용해 cGMP의 분해를 막는 방식이다.

 흔히 비아그라로 알고 있는 Sidenafil, Tadalafil, Riociguat(Adempas)이렇게 세 종류가 있으며 모두 경구약제다. 

출처: research gate

[3] Prostacyclin Pathway

 Prostacyclin은 항응고와 혈관확장 작용을 담당하는데 PAH환자들에게선 이것이 downregulate 되어있다. 따라서 Prostacyclin Analogues나 Receptor Agonists를 사용할 수 있다. 이 경로는 가장 potency가 높고 강력하며, 부작용으로 severe hypotension을 유발할 수 있어 가장 위험하다. 

(1) Analogues

 Epoprostenol(Flolan or Veletri) - IV only, Treprostinil(Remodulin, Tyvaso, Orenitram) - IV, SC, PO, Inhalation, Iloprost(Ventavis) - Inhalation 이렇게 세 종류가 있다. 경구약제의 경우 GI upset을 유발하기 때문에 반드시 끼니와 함께 복용해야 한다.

(2) Receptor Agonist

 Selexipag(Uptravi) - PO가 있다. 부작용으로 원인 모를 jaw pain이 있다. 

 

4. 약물 주의사항

[1] 약물 부작용

 30-50%의 maternal mortality가 PAH와 연관되어 있다는 보고가 있다. PAH치료약 다수가 태반을 통과하기 때문에 약을 처방하기 전 피임교육을 철저하게 시킨다. 교육 때 들은 사례로 PAH환자 중 임신을 하는 바람에 약을 먹지 못하고 결국 산모는 사망에 이르렀다고 한다. 그 외 모든 약 종류의 흔한 부작용으론 혈관 확장에 의해 나타날 수 있는 Headache, Flushing, Hypotension, GI disturbance(N/V)가 있다. 반대로 약물 용량이 부족하다면 RHF symptoms가 나타난다.

[2] 약을 다룰 때 주의 사항

 PO약은 절대 분쇄하거나 반으로 가르거나 씹어선 안된다. 그리고 약들은 보통 Uptitrating 하는데 이는 작은 용량부터 시작해 서서히 용량을 올린다는 뜻이다. 만약 중간에 환자가 며칠 치 용량을 복용하지 않았다면 용량을 한 번에 올리는 것이 아닌 저용량부터 다시 시작하며, 급하게 용량을 증감하지 않는다.

[3] IV meds 주의사항

 ICU에서 흔히 보는 IV약은 Flolan과 Remodulin이다. Remodulin은 반감기가 3-4시간이지만 Flolan은 3-4분으로 극히 짧기 때문에 더더욱 주의를 요한다. Cardiac Arrest가 나더라도 절대 약을 멈추면 안 되며 약물은 반드시 지정된 라인으로 주입되어야 하며 다른 약물과 섞여선 안된다. 해당 라인은 절대 flush 하거나 blood를 draw back 해서는 안된다. Peripheral IV를 사용할 경우 라인이 터질 것을 대비(굉장히 잘 터진다고 한다. 응급실이 아니고서야 무조건 central line으로 주입할 것이다)해 무조건 여분의 IV가 하나 더 있어야 하고 IV site를 1시간마다 사정한다. Peripheral은 24시간 이상 사용할 수 없다. Central line은 4시간마다 라인 상태를 확인한다. 카테터 끝에 끼우는 backcheck valve도 BD Q-style 제품을 사용하길 권장하고 있는데, 다른 제품은 약물에 의해 부식되어 깨지는 사례가 자주 발생했다고 한다. 우리 부서에서 사용하는 밸브가 아닌지라 살짝 성가시지 않을 수 없다..

5. 약물펌프

[1] IV

 원내에서 보이는 IV펌프는 CADD legacy라는 제품이다. 곧 단종되고 새로운 모델이 나온다고 하는데 부서에 PAH케이스가 그리 많지는 않아서 언제 보게 될지는 미지수다.

출처: Remodulin

 아래 회색 부분이 교체용 카트리지이다. 카트리지 내부에 약물은 100ml 들어가 있으며 워낙에 들어가는 약물 용량이 소량이라 그런지 펌프에 표시되는 주입 속도가 ml/hr가 아닌 ml/24hr라는 점을 조심해야 한다. 카세트는 24-48시간마다 교체해야 하며 항상 back-up 카세트가 냉장보관중이어야 한다. 만일 환자가 백업 기계를 가져오지 않았을 경우 원내에 비치된 기계를 사용할 수 있지만 절대 환자의 기계와 병원용 기계의 부품이 섞여서는 안 된다. AA배터리로 구동된다는 특징이 있고 매주 배터리는 매주 교체한다. 그 외 needless connector는 4일, IV라인은 24-48(약제마다 다름) 시간에 한번 교체한다.

[2] SQ

 Remunity라는 시스템으로 최근 유행하는 연속혈당측정디바이스처럼 생겼고 환자가 집에서도 이용하기 쉽게끔 직관적인 리모컨 메뉴가 특징이다. 리모컨과 약제펌프 모두 자체 리튬이온 배터리로 구동되는데 24시간마다 교체해야 하므로 매일 밤 충전을 해야 하는 번거로움이 있다. 하지만 Remodulin을 주입하기 때문에(SQ가능, 반감기 3-4시간) 반감기가 도래하기 전 탈착하고 수영 같은 운동을 할 수 있는 편리성도 있다. 언제나 감염 위험이 있고 SQ기 때문에 주기적으로 부착부위를 변경해야 하는데, 통증에 민감한 환자라면 SQ보다 IV펌프가 좋은 선택일 수 있다.